Cotton var en av pionjärerna inom bluesmunspelandet och började redan under tidigt 50-tal uppträda med Howlin' Wolf. Sedan har han arbetat med mer eller mindre samtliga av genrens storheter, bland annat B.B. King, Muddy Waters och Johnny Winter. 2006 valdes han in i Blues hall of fame.

Under den första delen av sin karriär var James Cotton en flitig sångare, men när han under 90-talet drabbades av cancer i halsen tvingades han ägna sig helt åt munspelandet. Det fortsatte han göra långt upp i åren, och hans sista album – "Cotton mouth man" – släppte han så sent som 2013.

James Cotton blev 81 år.